Après la grande dépression du 14e siècle, qui se prolonge jusque vers 1430, la voie s'ouvre pour un nouvel équilibre économique et la naissance d'une nouvelle culture, l'humanisme.
A sa source, l'Italie brille dans tous les arts, et le reste de l'Europe suit, plus ou moins rapidement. Cette effervescence humaniste met en question le christianisme. La découverte de l'Amérique en 1492 ouvre des horizons illimités au commerce et à l'évangélisation.
Depuis 1378 le Grand Schisme divise la chrétienté et ruine l'autorité des Papes. Papes et antipapes s'opposent et se succèdent sur les sièges de Rome et d'Avignon.
Plus que pasteurs ils sont humanistes, mécènes, guerriers ou fins politiques. Le haut clergé, issu d'une noblesse y trouve une situation avantageuse pour les cadets de famille, tandis que le bas clergé décourage les fidèles par son ignorance et son indiscipline.
Le peuple chrétien aspire de plus en plus à une réforme.

A l'aube du 16e siècle, Luther affiche ses thèse contre les indulgences, qui sont condamnées en 1520. En 1534, le mariage d'Henri VIII avec Anne Boleyn consomme le schisme de l'Église d'Angleterre.
lI faudra attendre le concile de Trente (1545-1563) pour que l'Église dans son ensemble et surtout dans sa hiérarchie entreprenne sa propre réforme déjà amorcée depuis longtemps par le renouveau des ordres anciens, l'apparition d'ordres nouveaux (carmes, jésuites), et la soif spirituelle du peuple chrétien.

Elle commence

en Italie, à partir de 1334 à Brugliano avec Jean de la Vallée, Gentil de Spolète et surtout en 1380 quand Paoluccio de Trinci obtient une reconnaissance officielle des observants et de leur autonomie par rapport aux conventuels.

en France, en 1390 à Bressuire.

en Espagne, vers 1392.

En 1517 elle est étendue à tout l'Ordre, qui désormais est divisé en deux branches, les Observants et les Conventuels. Mais cette division qui rassemble diverses réformes pour les unifier n'est qu'une étape. L'éclosion a lieu au cours du 16e siècle avec la naissance des Capucins (1525), des Récollets (1553), des Alcantarins (1554).

En France, Colette de Corbie, (1381-1447), remet en honneur la Règle de Claire qu'elle donne à de nombreux monastères qu'elle fonde ou réforme. Des frères, les "colettins" sont aussi entraînés par sa réforme.

En Espagne la réforme colettine est accueille largement.

En Italie, des clarisses stimulés par les frères mineurs de l'Observance reprennent aussi la Règle de sainte Claire.

En Allemagne, Caritas Pirckheimer, notamment, et sa communauté de Nuremberg mise en danger par les luthériens, renoue avec la ferveur première.

Ces clarisses de la Renaissance, surtout en Italie et en Allemagne, ont su , avec un rare bonheur, allier une haute culture à une ardente sainteté, donnant un témoignage de plénitude humaine et spirituelle.
Lorsque naissent à leur tour les mouvements d'étroite observance, celui des capucins qui met l'accent sur l'oraison, la pauvreté et l'obéissance a très vite sa branche féminine : les clarisses-capucines.

L'Annonciade (Ordre de la Bienheureuse Vierge Marie) est fondé en 1501 par Jeanne de Valois (sainte Jeanne de France), fille de Louis XI, épouse répudiée de Louis XII. Elle est aidée dans sa fondation par le frère Gabriel-Maria (Gilbert Nicolas, ancien provincial des Observants)

Franciscaines : Après l'approbation par Léon X en 1521 de la Règle du Tiers-Ordre, plusieurs communautés de femmes tertiaires se regroupent en congrégations : Élisabéthines, Sœurs grises, Tiercelines, etc., pour mener une vie mi-contemplative, mi-apostolique, inspirée de celle des frères.

En Allemagne, en Autriche, en Angleterre, et en France (ainsi à Vézelay) la Réforme protestante engendre de violentes critiques et des persécutions contre les religieux et les religieuses.
460 Frères Mineurs sont martyrisés entre 1520 et 1620.Au cours des guerres de religion de nombreux monastères sont fermés ou détruits, des communautés dispersées.

Les diverses branches de l'Ordre s'engagent dans la Réforme catholique, la Contre-Réforme, issue du concile de Trente, avec le développement du culte eucharistique, le renouveau de la confession et de la prédication, notamment dans les missions populaires.

Il fait suite à la découverte du Nouveau Monde en 1492 par Christophe Colomb, membre du Tiers-Ordre et proche des Frères Mineurs.
Pierre de Gand est en 1523 le premier missionnaire au Mexique. Il est suivi en 1524 par les "Douze" fondateurs de mission, dont Jean de Zumarraga, premier évêque de Mexico, défenseur des indiens face aux colons, et Bernardino de Sahagun, précurseur de l'ethnologie moderne.
Au Pérou, au Paraguay et au Brésil, François Solano est associé à la création des réductions, villages refuges des indiens christianisés, dont l'idée est reprise par les jésuites.
Vers la même époque, les Franciscains espagnols arrivent aux Philippines, révélées par le périple de Magellan. Après leur évangélisation rapide, les missionnaires partent pour Macao, puis au Japon, où en 1597 Pierre-Baptiste et ses compagnons sont crucifiés à Nagasaki.

Chez les clarisses on observe un basculement dans les implantations : tandis que l'invasion turque entraîne l'abandon des monastères de Hongrie, les îles atlantiques (Açores et Madère) et l'Amérique espagnole accueillent les premiers monastères d'outremer. Au Pérou, au Mexique, en Colombie, et au Chili, sœurs espagnoles, créoles et indiennes se mêlent fraternellement.